1926年底以后，陈独秀鉴于共产国际第七次扩大会议关于在中国实行土地革命的指令之下，工农运动“过火”，危及国共合作统一战线，力主引导工农运动，约束“过火”行为。在上海，面对蒋介石操刀待割的紧急形势，陈独秀、周恩来等一度准备以武力对蒋介石。同时依据共产国际指示，期望以汪清卫回国来削弱蒋介石权力，都没有想到这两手恰好加速了蒋介石的造反。而“四一二”反共政变发生后，苏共中央却连起码的抵抗也不允许，斯大林一连数电中共中央，不许与国民党官兵发生冲突，并暗示对蒋介石妥协。汪陈联合宣言就是在这种情况下产生的。
国共关系破裂在即，共产国际却一厢情愿的幻想在不破裂两党关系的情况下，依靠汪精卫、唐生智等“左派”，改组国民党中央、组建自己的军队，实行土地革命，使武汉政府革命化。在一无军队，二无政权，三无政权，四无干部的情况下，陈独秀无法理解共产国际的上述决策，力主暂时退却。陈独秀与共产国际之间的分岐，直接导致中共中央内部的意见分岐，并逐渐表面化。
1927年3月以后，中共中央委员会陆续集中于武汉三镇，共产代表罗易也来了。从4月4日到20日，在武汉召开中央委员、湖北区委和共产国际代表的联席会议。会议成立了常务委员会，选举瞿秋白、谭平山、张国焘为常务委员。决定电催陈独秀速来武汉，并把中央迁往武汉。会议成立三个委员会，为第五次代表大会准备文件，瞿秋白和毛泽东是农民土地问题委员会的主持人。4月5日陈独秀同汪精卫在上海发表联合宣言后，于中旬抵达汉口。下旬，中央召开第五次代表大会预备会议。会上，在讨论党的工作总结时，对中山舰事件、上海工人武装起义、“四一二”事变重大事件中党的指导方针，发生了争论。素以家长自居的陈独秀，听不进不同意见。而陈的得力助手彭述之，处处维护陈独秀的家长之尊，挟陈以自重，动辄说：“老先生（指陈独秀）的意见同我一般。”
1927年4月27日至5月9日，中国共产党第五次全国代表大会在武汉召开。大会的任务是总结过去，瞻望前途，确定当前的任务。陈独秀代表中央作工作报告，提出无产阶级没有力量在广州、上海、武汉等工业区与帝国主义资产阶级对抗，应当先退到西北地区。在长达5个小时的报告中，缺乏一种除旧布新、振奋前进的决心和信心，以致使听报告的代表们，都感到不满和压抑。会间休息时，罗亦农走到瞿秋白面前，叹息地“糟糕！”瞿秋白默默地抽着烟，沉思着。
第二天再开会时，在每个代表的座位上放着一本瞿秋白写的批评陈独秀、彭述之错误的小册子《中国革命之争论问题》，扉页上印着副标题：“第三国际还是第零国际？――中国革命史中之孟塞维克主义》。代表们看到这醒目而尖锐的标题，发出会意的笑声，会场出现了活跃的气氛。坐在杨之华身边的恽代英，对杨之华说：“这个标题写的好，写的尖锐。问题也提的明确：中国革命么？谁革谁的命？谁能领导革命？如何去争领导权？领导的人怎样？问的实在好！”
这本小册子，系统地论述了中国革命的任务、性质、前途、动力、领导权、统一战线等根本问题，尖锐地批评了陈独秀、彭述之以及共产国际代表维经斯基的主张，得到不少同志的赞同。毛泽东、蔡和森、恽代英、任弼时等也都批评了陈独秀，大会通过了一些与陈独秀主张相对立的决议案，否定了“向西北去”的方案。但是在实际上没有解决任何问题。陈独秀本人仍被选为中央委员，并在五届一中全会上当选为中央政治局委员、常委和中央委员会总书记。
中共五大，选举产生由29人组成的中央委员会，瞿秋白、杨之华都当选。中央政治局由7人组成：陈独秀、张国焘、蔡和森、瞿秋白、李立三、李维汉、谭平山。6月3日，瞿秋白补入政治局常务委员会，主管中央宣传部、兼任中央党报委员会书记，中央农民委员会委员。